Tumori: cosa è P53 e perché una ricerca italiana può fermare la malattia
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| Ricercatori sperimentano terapie antitumorali. (foto Agi) ndr. |
Un gruppo di ricercatori dell'Università di Trieste supportati dall'Airc ha pubblicato su Nature Cell Biology uno studio molto importante sulla proteina mutata
di Paolo Giorgi
ROMA; 19 DIC. (AGI) - Sono le particolari condizioni fisiche dei tessuti e in particolare la rigidità e la durezza dei tessuti tumorali a rendere i tumori più aggressivi. Queste condizioni infatti favoriscono la stabilizzazione di una forma mutata della proteina p53 che, altrimenti sarebbe distrutta. È questa la principale conclusione di uno studio pubblicato sulla rivista Nature Cell Biology e realizzato da un gruppo di ricercatori dell'Università di Trieste guidati da Giannino Del Sal. Le ricerche sono state possibili grazie al sostegno dell'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).
I tumori nascono da cellule sane dell'organismo in cui, a un certo punto della vita, insorgono mutazioni nel DNA in grado di causare forti stravolgimenti nei normali processi cellulari. Milioni di persone con tumore nel mondo presentano lo stesso tipo di alterazione genetica nei tessuti malati: mutazioni nel gene che è responsabile di uno dei più potenti soppressori dei tumori, la proteina p53. In moltissimi casi questi difetti non distruggono o inattivano la proteina p53, ma la modificano in uno dei principali protagonisti della trasformazione maligna.
Le mutazioni, però, a volte non bastano. La p53 mutante è instabile e per questo non è visibile in tutte le cellule del tumore. La questione è comprendere come questa pericolosa oncoproteina possa condizionare il comportamento cellulare e causare gli sconvolgimenti per cui, da oltre 40 anni, è ben nota a tutti gli studiosi di cancro. "Aspetto importante del nuovo meccanismo tumorale che abbiamo messo in luce - precisa Del Sal - è che la proteina p53 mutata dà origine a un circuito che si auto-rinforza. Infatti, se da un lato i segnali meccanici dell'ambiente tumorale stimolano l'accumulo di p53 mutata, questa a sua volta è in grado di rafforzare la risposta della cellula agli stessi segnali attraverso la riprogrammazione del metabolismo cellulare del colesterolo". "Lo scenario è complesso - spiega lo scienziato - e siamo riusciti a metterlo a fuoco solo grazie all'integrazione di diverse analisi. Abbiamo effettuato indagini di diversa natura, dalle vie molecolari attive all'interno della cellula maligna, allo stato fisico dei tessuti tumorali; inoltre abbiamo misurato l'espressione dei geni, la rigidità e la composizione della cellula tumorale e dell'ambiente circostante.
Abbiamo effettuato lo screening di centinaia di composti chimici per trovare nuove molecole capaci di far scomparire la proteina p53 mutata dalle cellule tumorali e abbiamo analizzato, da un punto di vista biochimico, l'effetto delle molecole più promettenti sui complessi di proteine coinvolti nella degradazione della p53 mutata. Tre queste molecole c'erano anche le statine, i farmaci utilizzati contro l'ipercolesterolemia. Da lì ci siamo concentrati sulla via di sintesi del colesterolo, la stessa via metabolica che la proteina p53 mutata è in grado di attivare. Proprio alcuni prodotti intermedi di questa via si sono rivelati fondamentali per la stabilità della proteina p53 mutata e per la risposta della cellula tumorale alle condizioni fisiche dell'ambiente che la circonda. Infine le analisi al microscopio a forza atomica ci hanno permesso di studiare la rigidità delle cellule e dei tessuti tumorali e di mettere in relazione questo parametro con la presenza della proteina p53 mutata e con l'effetto dei farmaci che inibiscono il metabolismo del colesterolo". Gli scienziati coordinati da Del Sal hanno, infatti, dimostrato in cellule isolate e animali di laboratorio che, agendo su questo aspetto del metabolismo della cellula tumorale, si riesce a colpire e destabilizzare la p53 mutata, a ristabilire le proprietà meccaniche del tessuto e a fermare il tumore. Ed è possibile farlo con farmaci già noti e in uso per altre malattie, come le statine. "Conoscere a fondo la malattia è fondamentale per combatterla.
Grazie ad AIRC io e il gruppo di scienziati e oncologi italiani che ho coordinato nell'ambito del programma abbiamo fatto moltissimi progressi nella comprensione di questa patologia, che ogni anno nel mondo colpisce milioni di persone. Non solo. Siamo riusciti a far arrivare al paziente parte di ciò che abbiamo imparato. C'è ancora molto da comprendere e da trasferire alla clinica, ma la scoperta pubblicata oggi, insieme ad altre realizzate nell'ambito di questo programma, ha fornito le basi scientifiche per avviare sperimentazioni cliniche, ancora in corso, che hanno l'obiettivo di studiare nelle pazienti con tumore al seno triplo negativo l'effetto anti-tumorale di farmaci che colpiscono la via metabolica del colesterolo".
Le mutazioni, però, a volte non bastano. La p53 mutante è instabile e per questo non è visibile in tutte le cellule del tumore. La questione è comprendere come questa pericolosa oncoproteina possa condizionare il comportamento cellulare e causare gli sconvolgimenti per cui, da oltre 40 anni, è ben nota a tutti gli studiosi di cancro. "Aspetto importante del nuovo meccanismo tumorale che abbiamo messo in luce - precisa Del Sal - è che la proteina p53 mutata dà origine a un circuito che si auto-rinforza. Infatti, se da un lato i segnali meccanici dell'ambiente tumorale stimolano l'accumulo di p53 mutata, questa a sua volta è in grado di rafforzare la risposta della cellula agli stessi segnali attraverso la riprogrammazione del metabolismo cellulare del colesterolo". "Lo scenario è complesso - spiega lo scienziato - e siamo riusciti a metterlo a fuoco solo grazie all'integrazione di diverse analisi. Abbiamo effettuato indagini di diversa natura, dalle vie molecolari attive all'interno della cellula maligna, allo stato fisico dei tessuti tumorali; inoltre abbiamo misurato l'espressione dei geni, la rigidità e la composizione della cellula tumorale e dell'ambiente circostante.
Abbiamo effettuato lo screening di centinaia di composti chimici per trovare nuove molecole capaci di far scomparire la proteina p53 mutata dalle cellule tumorali e abbiamo analizzato, da un punto di vista biochimico, l'effetto delle molecole più promettenti sui complessi di proteine coinvolti nella degradazione della p53 mutata. Tre queste molecole c'erano anche le statine, i farmaci utilizzati contro l'ipercolesterolemia. Da lì ci siamo concentrati sulla via di sintesi del colesterolo, la stessa via metabolica che la proteina p53 mutata è in grado di attivare. Proprio alcuni prodotti intermedi di questa via si sono rivelati fondamentali per la stabilità della proteina p53 mutata e per la risposta della cellula tumorale alle condizioni fisiche dell'ambiente che la circonda. Infine le analisi al microscopio a forza atomica ci hanno permesso di studiare la rigidità delle cellule e dei tessuti tumorali e di mettere in relazione questo parametro con la presenza della proteina p53 mutata e con l'effetto dei farmaci che inibiscono il metabolismo del colesterolo". Gli scienziati coordinati da Del Sal hanno, infatti, dimostrato in cellule isolate e animali di laboratorio che, agendo su questo aspetto del metabolismo della cellula tumorale, si riesce a colpire e destabilizzare la p53 mutata, a ristabilire le proprietà meccaniche del tessuto e a fermare il tumore. Ed è possibile farlo con farmaci già noti e in uso per altre malattie, come le statine. "Conoscere a fondo la malattia è fondamentale per combatterla.
Grazie ad AIRC io e il gruppo di scienziati e oncologi italiani che ho coordinato nell'ambito del programma abbiamo fatto moltissimi progressi nella comprensione di questa patologia, che ogni anno nel mondo colpisce milioni di persone. Non solo. Siamo riusciti a far arrivare al paziente parte di ciò che abbiamo imparato. C'è ancora molto da comprendere e da trasferire alla clinica, ma la scoperta pubblicata oggi, insieme ad altre realizzate nell'ambito di questo programma, ha fornito le basi scientifiche per avviare sperimentazioni cliniche, ancora in corso, che hanno l'obiettivo di studiare nelle pazienti con tumore al seno triplo negativo l'effetto anti-tumorale di farmaci che colpiscono la via metabolica del colesterolo".
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